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该剧以幽默、诙谐的戏说样式，讲述了南宋末年忽必烈大军一统中国时，南宋临安府（杭州）宰相贾似道以“小虫治国到小虫亡国”的故事。。野心勃勃的广告公司客户经理梁冰冰(杨千嬅 饰)，一向生活无拘无束。一晚她在酒吧内遇上专科医生的V仔(任贤齐 饰)，两人缠绵之际竟被V仔意外发现冰冰乳房有硬块。结果医生证实她患有乳癌，冰冰大受打击，深恐自己失去一个乳房，一定没有男人再爱她，结婚机会就此烟灭。为求看到一线曙光，焦急的冰冰游走大街小巷，寻遍各种隐世医术，但结果令她啼笑皆非。而V仔经常利用各种方法鼓励冰冰，二人由斗气冤家变成互相开解的知己。另一方面，她又碰上性格害羞但拥有悦耳歌声的少年升平(侧田 饰)，并极力鼓励他参加歌唱比赛建立信心。既要面对公司内的激烈竞争，又要排解好友间的感情纠纷，面临是否进行手术的抉择，冰冰苦恼非常……。过气漫画家夏玖意外继承外公的豪宅——目下街21号！外公不知所踪，豪宅中却有三只会说话的异灵动物！它们是多年前外星陨石雨下形成的“奇观”。为研究外公遗留的谜团，开启了21号的生活，与少女戚佳、兽医端木远、御姐李妍熙、富二代王柏彦谱写出一幕幕亲情、友谊与爱意的羁绊。与此同时，危机却在渐渐向他们逼近……。